中華耳科學(xué)雜志, 2020年18卷4期

微循環(huán)障礙引發(fā)突發(fā)性聾的病理學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

李王偉 戴艷紅 佘萬東

突發(fā)性聾又稱突發(fā)性感音神經(jīng)性聾(Sudden sensorineural hearing loss，SSNHL)，簡稱突聾，是指72 小時內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20dB[1]，是耳鼻咽喉科常見急癥，主要表現(xiàn)為聽力下降、耳鳴、眩暈等，通常單耳受累。近年來隨著生活節(jié)奏的加快，突聾的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2-4]。突聾的病因及發(fā)病機(jī)制尚未具體闡明，可能的發(fā)病機(jī)制包括：內(nèi)耳微循環(huán)障礙、自身免疫、病毒感染等[5]。內(nèi)耳微循環(huán)障礙一直是備受關(guān)注的引發(fā)突聾的重要病因及病理變化，目前突聾的很多治療方案也都是通過改善內(nèi)耳微循環(huán)恢復(fù)內(nèi)耳供氧來改善聽力。本文將對近年來眾多學(xué)者在微循環(huán)障礙引發(fā)突聾的病理機(jī)制的研究成果做一綜述。

1 心血管危險因素

耳蝸毛細(xì)胞對缺氧耐受差，不同原因引起的耳蝸微循環(huán)功能障礙，如血管痙攣、血栓栓塞、血流減少以及血液粘滯度升高等都可以造成毛細(xì)胞的損害，進(jìn)而引起聽力損害。

1.1 微血栓形成與突聾

T.Mom[6]等認(rèn)為突聾發(fā)病與耳蝸微血栓的形成有關(guān)，然而沒有檢查可以檢測到發(fā)生在耳蝸微血管中的這種改變。Serena M. Passamonti[7]等希望找到耳蝸微血栓形成的危險因素，他們選取118 例初次發(fā)作的突聾患者進(jìn)行了調(diào)查，與415 例健康對照組比較，篩查的項(xiàng)目包括抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、凝血因子V、凝血酶原G20210A、抗磷脂抗體、纖維蛋白原、凝血因子VIII 和同型半胱氨酸。他們發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥和高凝血因子VIII 與突聾的發(fā)生相關(guān)，且抗凝血酶、C 蛋白以及S 蛋白的缺乏會增加突聾發(fā)生的風(fēng)險，同時動脈高血壓、高血脂癥、糖尿病和抽煙等心血管風(fēng)險因素也與突聾發(fā)生的風(fēng)險增加有關(guān)。Sho Kanzaki[8]等的研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)病7 天內(nèi)檢測的高纖維蛋白原的突聾患者聽力恢復(fù)相對較差。方璇[9]等也發(fā)現(xiàn)全頻下降型突聾患者治療過程中纖維蛋白原的變化與療效密切相關(guān)。同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物，可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板激活以及增強(qiáng)凝血功能[10]，高同型半胱氨酸血癥患者因此增加了微血栓形成的風(fēng)險。纖維蛋白原升高會促進(jìn)血液高凝和血栓形成，還可以影響血流動力學(xué)及血液黏滯度，從而增加微血栓形成的風(fēng)險。

1.2 高脂血癥與突聾

近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)突聾患者血脂較正常人有明顯不同，認(rèn)為血脂代謝異?？赡苁峭幻@的一個危險因素[11-13]。Chang S [14]等發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥患者突聾的發(fā)生率是普通人的1.62 倍，據(jù)此他們認(rèn)為高膽固醇血癥是突聾的獨(dú)立危險因素。劉麟[15]等發(fā)現(xiàn)突聾患者血清中甘油三酯（triacylglycerol，TAG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-Ch），脂蛋白a（LP-a）的濃度明顯高于對照組，認(rèn)為可以通過對高脂血癥的治療來改善突聾的癥狀。劉陽云[16]等研究了血脂對突聾預(yù)后的影響，結(jié)果卻表明不同聽力下降程度及不同聽力下降頻率的突聾患者之間血脂各個指標(biāo)的差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聽力恢復(fù)的程度與血脂各指標(biāo)的差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)有關(guān)載脂蛋白E 基因缺陷小鼠耳蝸的形態(tài)和功能變化研究[17]表明，載脂蛋白-E 敲除小鼠經(jīng)過14 周的高脂飲食，出現(xiàn)了顯著的高脂血癥、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙和聽力損傷，螺旋動脈血管內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，毛細(xì)胞的損傷主要在基底部，高頻聽力下降尤其明顯，聽力損失與動脈粥樣硬化程度和血漿總膽固醇水平呈高度正相關(guān)。

這些結(jié)果表明，高脂血癥可以促進(jìn)動脈粥樣硬化，造成血管腔狹窄，甚至堵塞血管，導(dǎo)致螺旋動脈供血障礙，影響耳蝸微循環(huán)，對聽力造成嚴(yán)重?fù)p害；血脂升高有可能導(dǎo)致血栓形成，使內(nèi)耳終末血管閉塞可導(dǎo)致嚴(yán)重的聽力下降；血脂升高還可能使動脈壁上的脂質(zhì)過氧化增加，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使血管壁合成一氧化氮減少，通過降低一氧化氮的釋放而影響內(nèi)耳的血液供應(yīng)，從而損害聽力。

1.3 血液流變學(xué)與突聾

多普勒超聲檢查可以直觀地對血管直徑、血流量、血流速度等進(jìn)行有效評價，從而判斷血管狀態(tài)。Mutlu A[18]等用多普勒超聲對55 例突聾患者及35 例健康參與者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)突聾患者較對照組頸動脈血管壁增厚，椎動脈出現(xiàn)血管損傷，認(rèn)為多普勒超聲可以用來尋找突聾的病因。Ciccone M M[19]等也用多普勒超聲進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)突聾患者與對照組相比頸內(nèi)靜脈和椎靜脈血流速度較低，他們認(rèn)為這可能在突聾的發(fā)病機(jī)制中起著一定作用。邢英姿[20]等的研究表明低中頻組、高頻組、全頻組突聾患者的椎-基底動脈血流異常率分別為63.33%、90.0%、90.0%，高頻、全頻聽力下降者椎-基底動脈血流動力學(xué)異常率明顯增加。高頻組患者多表現(xiàn)為椎動脈和基底動脈流速增加，可能以血管痙攣或狹窄改變?yōu)橹鳎l組主要表現(xiàn)為低流速檢出率增加，可能以高阻型改變?yōu)橹?，這種血流狀態(tài)呈低流速、低灌注、高阻型改變或痙攣、狹窄改變，可導(dǎo)致內(nèi)耳血液灌流不足，內(nèi)耳毛細(xì)胞缺氧及其他營養(yǎng)成分缺乏，出現(xiàn)功能異常，從而表現(xiàn)出聽力下降、耳鳴或眩暈等臨床癥狀。

魯媛媛[21]等對86 例突聾患者的血液進(jìn)行檢測，突聾患者在高、低切變速率下的全血粘度明顯升高，纖維蛋白原、血漿粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)均顯著高于正常組，表明其血液處于高粘狀，導(dǎo)致血流緩慢或淤滯，提示這些患者的血液流變性減小，血液流動性有障礙，內(nèi)耳可能因此出現(xiàn)微循環(huán)障礙而導(dǎo)致聽力損害。Seo YJ[22]等的研究發(fā)現(xiàn)突聾患者血液中血小板和中性粒細(xì)胞的濃度明顯高于對照組，認(rèn)為中性粒細(xì)胞的濃度可以作為新的潛在指標(biāo)來預(yù)測患者的康復(fù)預(yù)后。朱文燕[23]等的研究發(fā)現(xiàn)突聾患者血液中尿酸值明顯高于對照組，認(rèn)為尿酸代謝紊亂是突聾發(fā)生的危險因素。

Becatti M[24]等為了確定突聾患者的紅細(xì)胞是否表現(xiàn)出氧化應(yīng)激的跡象，以及這種情況是否能改變這些患者的血液流變學(xué)特征，他們分析了35 名突聾患者和35 名健康受試者的血液流變學(xué)特征和紅細(xì)胞氧化應(yīng)激，并與年齡和性別相匹配，利用熒光各向異性評價紅細(xì)胞膜的流動性。結(jié)果表明突聾患者的紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能都有重要改變，膜脂過氧化和細(xì)胞內(nèi)活性氧生成水平升高，紅細(xì)胞源性活性氧和紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化與全血粘度和紅細(xì)胞變形性呈正相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)表明活性氧對紅細(xì)胞膜流動性起著關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)表明紅細(xì)胞氧化應(yīng)激在突聾發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

血液流變學(xué)研究血液及其組分，以及血管的流變性質(zhì)及其變化規(guī)律。血液中的很多成分都有可能參與突聾的發(fā)病機(jī)制，有些成分還可以影響預(yù)后，目前仍需更多的研究來確定它們與突聾之間的關(guān)系。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂

血管內(nèi)皮細(xì)胞是內(nèi)襯于各級血管管壁的一層細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的分布具有局部和組織特異性，在不同器官中能夠感受循環(huán)狀態(tài)變化并調(diào)節(jié)局部組織微環(huán)境以適應(yīng)不同器官的需求，具有很強(qiáng)的生物學(xué)活性，參與循環(huán)系統(tǒng)多種生理調(diào)節(jié)機(jī)制，在維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞在微循環(huán)中的作用也越來越受到學(xué)者們重視。這是因?yàn)槲⒀h(huán)中微小血管和毛細(xì)血管管壁平滑肌層逐漸減少甚至缺如，神經(jīng)纖維分布也逐漸稀疏直至消失，這種情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物活性對于血管活動和功能的作用具有決定性。

血管內(nèi)皮細(xì)胞在生理狀態(tài)下有多種功能[25]，可以調(diào)節(jié)血管張力，組織毛細(xì)血管床中的血流量主要取決于血管張力改變。內(nèi)皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生多種高活性局部調(diào)節(jié)因子如一氧化氮、內(nèi)皮素以及內(nèi)皮源性超極化因子等等，正常情況下這些因子相互協(xié)調(diào)，保持平衡，共同改變血管床阻力調(diào)節(jié)血流穩(wěn)定，維持組織灌注。同時內(nèi)皮細(xì)胞還可以在局部釋放有活性的小分子物質(zhì)以及在自身表面表達(dá)具有循環(huán)細(xì)胞表面補(bǔ)體分子受體作用的小分子，調(diào)節(jié)引導(dǎo)炎癥細(xì)胞向組織移動。這種功能異常將對周圍組織造成損害，如動脈粥樣硬化的早期損害。內(nèi)皮細(xì)胞還在血栓形成過程中起到調(diào)節(jié)作用，生理狀態(tài)下主要是抗凝、促纖溶。

內(nèi)皮細(xì)胞不僅在維持組織器官健康狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，還在局部組織的病理狀態(tài)時發(fā)生反應(yīng)，可能在疾病初期階段發(fā)揮誘導(dǎo)作用，也可能在疾病發(fā)展過程中受到損傷。血管內(nèi)皮細(xì)胞在耳蝸微循環(huán)中可能起到重要調(diào)節(jié)作用，血管紋是內(nèi)耳能量代謝、維持微環(huán)境穩(wěn)定的重要場所，其功能或器質(zhì)性改變，可導(dǎo)致內(nèi)耳微循環(huán)障礙，引起毛細(xì)胞損傷，導(dǎo)致聽力下降[26,27]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制有多種可能，目前的研究主要集中在以下幾方面。

2.1 氧化應(yīng)激損傷在突聾中的作用

最近的研究報(bào)告顯示微循環(huán)障礙不僅與傳統(tǒng)的血管危險因素有關(guān)，如高膽固醇血癥、高纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥和微栓塞，還與氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，氧化應(yīng)激可能協(xié)同導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[28]。Capaccio P[29]等對39 例突聾患者及70 例健康參與者血液進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)突聾患者反映氧化和抗氧化對應(yīng)物的總體氧化應(yīng)激指數(shù)明顯高于對照組，認(rèn)為氧化應(yīng)激是內(nèi)皮功能障礙的一個關(guān)鍵決定因素，突聾的發(fā)病機(jī)制與血管損傷有關(guān)。Gul F[30]等對50 例突聾患者及50 例健康受試者外周血進(jìn)行檢測，檢測指標(biāo)包括總氧化狀態(tài)（TOS）、總抗氧化狀態(tài)（TAS）、對氧磷酶（PON）、硫醇/二硫化物水平等，結(jié)果表明患者的TOS 水平及氧化指數(shù)明顯高于對照組，這些發(fā)現(xiàn)提示內(nèi)皮功能障礙出現(xiàn)在突聾發(fā)病機(jī)制中。

2.2 可溶性粘附分子和細(xì)胞因子在突聾中的作用

Quaranta N [31]等檢測了突聾患者可溶性細(xì)胞間粘附分子1（ICAM1）和可溶性血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM1）的濃度，發(fā)現(xiàn)突聾患者血清中ICAM1 與VCAM1 的水平明顯高于對照組，證實(shí)了內(nèi)皮細(xì)胞障礙的存在，支持血管損傷參與了突聾的發(fā)病機(jī)制。然而Haubner F [32]等卻持相反的觀點(diǎn)，他們檢測了突聾患者血液中ICAM1、VCAM1、內(nèi)皮選擇素、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的濃度，這些指標(biāo)與對照組沒有明顯的差異，他們認(rèn)為可溶性粘附分子水平增加為代表的內(nèi)皮功能障礙在突聾發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。

Masuda M[33]等檢測了突聾患者血液中的白細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞活性（NKCA）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、高靈敏度CRP（HCRP）等指標(biāo)的水平，發(fā)現(xiàn)NKCA 降低而IL-6 和中性粒細(xì)胞升高，認(rèn)為這些改變可能誘導(dǎo)耳蝸核因子B 的激活而引起突聾。Cadoni G[34]等評估了87 例突聾患者和107 例健康對照者單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、E-選擇素和IL-6 基因的單核苷酸多態(tài)性的頻率和分布，發(fā)現(xiàn)IL-6 基因的174G/G 多態(tài)性與突聾的風(fēng)險顯著相關(guān)，與突聾患者血清中IL-6 水平的發(fā)現(xiàn)一致，他們認(rèn)為IL-6 在內(nèi)耳血管動脈粥樣硬化引起突聾的發(fā)病機(jī)制起重要作用。

2.3 內(nèi)皮祖細(xì)胞在突聾中的作用

內(nèi)皮祖細(xì)胞來源于骨髓，是一種獨(dú)特的循環(huán)細(xì)胞亞型，其性質(zhì)與胚胎血管母細(xì)胞相似，有可能增殖并分化成成熟的內(nèi)皮細(xì)胞。Quaranta N[35]等發(fā)現(xiàn)突聾患者血液中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量明顯低于對照組，認(rèn)為突聾患者存在內(nèi)皮功能障礙，并支持血管參與疾病的發(fā)病機(jī)制，而內(nèi)皮祖細(xì)胞的水平與突聾的其它風(fēng)險因素沒有明顯關(guān)系，與突聾的恢復(fù)情況關(guān)系也不密切。作者認(rèn)為臨床醫(yī)師應(yīng)實(shí)施所有用于預(yù)防心血管事件的傳統(tǒng)策略，以降低突聾發(fā)生的可能性。

綜上所述，突聾的發(fā)病與微循環(huán)障礙有著密切的聯(lián)系，微血栓形成、高脂血癥和血液流變學(xué)等心血管風(fēng)險因素都有可能造成微循環(huán)障礙而導(dǎo)致突聾的發(fā)生。作為循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)耳組織之間的第一道屏障，血管內(nèi)皮細(xì)胞在其中可能起到非常重要的作用。各種致病因素可能通過造成循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致微循環(huán)障礙而引發(fā)突聾。因此，進(jìn)一步研究耳蝸微循環(huán)的自身調(diào)節(jié)機(jī)制，關(guān)注心血管調(diào)節(jié)因子在耳蝸局部的作用和機(jī)制，探討這些與突聾的關(guān)系及作用，將為突聾的診斷和治療提供新的思路和理論支持。