中華耳科學雜志, 2020年18卷4期

微循環(huán)障礙引發(fā)突發(fā)性聾的病理學機制研究進展

李王偉 戴艷紅 佘萬東

突發(fā)性聾又稱突發(fā)性感音神經(jīng)性聾(Sudden sensorineural hearing loss，SSNHL)，簡稱突聾，是指72 小時內突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20dB[1]，是耳鼻咽喉科常見急癥，主要表現(xiàn)為聽力下降、耳鳴、眩暈等，通常單耳受累。近年來隨著生活節(jié)奏的加快，突聾的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2-4]。突聾的病因及發(fā)病機制尚未具體闡明，可能的發(fā)病機制包括：內耳微循環(huán)障礙、自身免疫、病毒感染等[5]。內耳微循環(huán)障礙一直是備受關注的引發(fā)突聾的重要病因及病理變化，目前突聾的很多治療方案也都是通過改善內耳微循環(huán)恢復內耳供氧來改善聽力。本文將對近年來眾多學者在微循環(huán)障礙引發(fā)突聾的病理機制的研究成果做一綜述。

1 心血管危險因素

耳蝸毛細胞對缺氧耐受差，不同原因引起的耳蝸微循環(huán)功能障礙，如血管痙攣、血栓栓塞、血流減少以及血液粘滯度升高等都可以造成毛細胞的損害，進而引起聽力損害。

1.1 微血栓形成與突聾

T.Mom[6]等認為突聾發(fā)病與耳蝸微血栓的形成有關，然而沒有檢查可以檢測到發(fā)生在耳蝸微血管中的這種改變。Serena M. Passamonti[7]等希望找到耳蝸微血栓形成的危險因素，他們選取118 例初次發(fā)作的突聾患者進行了調查，與415 例健康對照組比較，篩查的項目包括抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、凝血因子V、凝血酶原G20210A、抗磷脂抗體、纖維蛋白原、凝血因子VIII 和同型半胱氨酸。他們發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥和高凝血因子VIII 與突聾的發(fā)生相關，且抗凝血酶、C 蛋白以及S 蛋白的缺乏會增加突聾發(fā)生的風險，同時動脈高血壓、高血脂癥、糖尿病和抽煙等心血管風險因素也與突聾發(fā)生的風險增加有關。Sho Kanzaki[8]等的研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)病7 天內檢測的高纖維蛋白原的突聾患者聽力恢復相對較差。方璇[9]等也發(fā)現(xiàn)全頻下降型突聾患者治療過程中纖維蛋白原的變化與療效密切相關。同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物，可以損傷血管內皮細胞，促進血小板激活以及增強凝血功能[10]，高同型半胱氨酸血癥患者因此增加了微血栓形成的風險。纖維蛋白原升高會促進血液高凝和血栓形成，還可以影響血流動力學及血液黏滯度，從而增加微血栓形成的風險。

1.2 高脂血癥與突聾

近年來有學者發(fā)現(xiàn)突聾患者血脂較正常人有明顯不同，認為血脂代謝異?？赡苁峭幻@的一個危險因素[11-13]。Chang S [14]等發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥患者突聾的發(fā)生率是普通人的1.62 倍，據(jù)此他們認為高膽固醇血癥是突聾的獨立危險因素。劉麟[15]等發(fā)現(xiàn)突聾患者血清中甘油三酯（triacylglycerol，TAG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-Ch），脂蛋白a（LP-a）的濃度明顯高于對照組，認為可以通過對高脂血癥的治療來改善突聾的癥狀。劉陽云[16]等研究了血脂對突聾預后的影響，結果卻表明不同聽力下降程度及不同聽力下降頻率的突聾患者之間血脂各個指標的差異均沒有統(tǒng)計學意義，聽力恢復的程度與血脂各指標的差異也沒有統(tǒng)計學意義。一項有關載脂蛋白E 基因缺陷小鼠耳蝸的形態(tài)和功能變化研究[17]表明，載脂蛋白-E 敲除小鼠經(jīng)過14 周的高脂飲食，出現(xiàn)了顯著的高脂血癥、動脈粥樣硬化、內皮功能障礙和聽力損傷，螺旋動脈血管內膜增厚，管腔狹窄，毛細胞的損傷主要在基底部，高頻聽力下降尤其明顯，聽力損失與動脈粥樣硬化程度和血漿總膽固醇水平呈高度正相關。

這些結果表明，高脂血癥可以促進動脈粥樣硬化，造成血管腔狹窄，甚至堵塞血管，導致螺旋動脈供血障礙，影響耳蝸微循環(huán)，對聽力造成嚴重損害；血脂升高有可能導致血栓形成，使內耳終末血管閉塞可導致嚴重的聽力下降；血脂升高還可能使動脈壁上的脂質過氧化增加，引起血管內皮細胞功能障礙，使血管壁合成一氧化氮減少，通過降低一氧化氮的釋放而影響內耳的血液供應，從而損害聽力。

1.3 血液流變學與突聾

多普勒超聲檢查可以直觀地對血管直徑、血流量、血流速度等進行有效評價，從而判斷血管狀態(tài)。Mutlu A[18]等用多普勒超聲對55 例突聾患者及35 例健康參與者進行檢查，發(fā)現(xiàn)突聾患者較對照組頸動脈血管壁增厚，椎動脈出現(xiàn)血管損傷，認為多普勒超聲可以用來尋找突聾的病因。Ciccone M M[19]等也用多普勒超聲進行研究，發(fā)現(xiàn)突聾患者與對照組相比頸內靜脈和椎靜脈血流速度較低，他們認為這可能在突聾的發(fā)病機制中起著一定作用。邢英姿[20]等的研究表明低中頻組、高頻組、全頻組突聾患者的椎-基底動脈血流異常率分別為63.33%、90.0%、90.0%，高頻、全頻聽力下降者椎-基底動脈血流動力學異常率明顯增加。高頻組患者多表現(xiàn)為椎動脈和基底動脈流速增加，可能以血管痙攣或狹窄改變?yōu)橹?，而全頻組主要表現(xiàn)為低流速檢出率增加，可能以高阻型改變?yōu)橹?，這種血流狀態(tài)呈低流速、低灌注、高阻型改變或痙攣、狹窄改變，可導致內耳血液灌流不足，內耳毛細胞缺氧及其他營養(yǎng)成分缺乏，出現(xiàn)功能異常，從而表現(xiàn)出聽力下降、耳鳴或眩暈等臨床癥狀。

魯媛媛[21]等對86 例突聾患者的血液進行檢測，突聾患者在高、低切變速率下的全血粘度明顯升高，纖維蛋白原、血漿粘度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞變形指數(shù)均顯著高于正常組，表明其血液處于高粘狀，導致血流緩慢或淤滯，提示這些患者的血液流變性減小，血液流動性有障礙，內耳可能因此出現(xiàn)微循環(huán)障礙而導致聽力損害。Seo YJ[22]等的研究發(fā)現(xiàn)突聾患者血液中血小板和中性粒細胞的濃度明顯高于對照組，認為中性粒細胞的濃度可以作為新的潛在指標來預測患者的康復預后。朱文燕[23]等的研究發(fā)現(xiàn)突聾患者血液中尿酸值明顯高于對照組，認為尿酸代謝紊亂是突聾發(fā)生的危險因素。

Becatti M[24]等為了確定突聾患者的紅細胞是否表現(xiàn)出氧化應激的跡象，以及這種情況是否能改變這些患者的血液流變學特征，他們分析了35 名突聾患者和35 名健康受試者的血液流變學特征和紅細胞氧化應激，并與年齡和性別相匹配，利用熒光各向異性評價紅細胞膜的流動性。結果表明突聾患者的紅細胞膜結構和功能都有重要改變，膜脂過氧化和細胞內活性氧生成水平升高，紅細胞源性活性氧和紅細胞脂質過氧化與全血粘度和紅細胞變形性呈正相關，體外實驗表明活性氧對紅細胞膜流動性起著關鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)表明紅細胞氧化應激在突聾發(fā)病機制中起著關鍵作用。

血液流變學研究血液及其組分，以及血管的流變性質及其變化規(guī)律。血液中的很多成分都有可能參與突聾的發(fā)病機制，有些成分還可以影響預后，目前仍需更多的研究來確定它們與突聾之間的關系。

2 血管內皮細胞功能紊亂

血管內皮細胞是內襯于各級血管管壁的一層細胞，血管內皮細胞在機體內的分布具有局部和組織特異性，在不同器官中能夠感受循環(huán)狀態(tài)變化并調節(jié)局部組織微環(huán)境以適應不同器官的需求，具有很強的生物學活性，參與循環(huán)系統(tǒng)多種生理調節(jié)機制，在維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。血管內皮細胞在微循環(huán)中的作用也越來越受到學者們重視。這是因為微循環(huán)中微小血管和毛細血管管壁平滑肌層逐漸減少甚至缺如，神經(jīng)纖維分布也逐漸稀疏直至消失，這種情況下血管內皮細胞的生物活性對于血管活動和功能的作用具有決定性。

血管內皮細胞在生理狀態(tài)下有多種功能[25]，可以調節(jié)血管張力，組織毛細血管床中的血流量主要取決于血管張力改變。內皮細胞能夠產(chǎn)生多種高活性局部調節(jié)因子如一氧化氮、內皮素以及內皮源性超極化因子等等，正常情況下這些因子相互協(xié)調，保持平衡，共同改變血管床阻力調節(jié)血流穩(wěn)定，維持組織灌注。同時內皮細胞還可以在局部釋放有活性的小分子物質以及在自身表面表達具有循環(huán)細胞表面補體分子受體作用的小分子，調節(jié)引導炎癥細胞向組織移動。這種功能異常將對周圍組織造成損害，如動脈粥樣硬化的早期損害。內皮細胞還在血栓形成過程中起到調節(jié)作用，生理狀態(tài)下主要是抗凝、促纖溶。

內皮細胞不僅在維持組織器官健康狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，還在局部組織的病理狀態(tài)時發(fā)生反應，可能在疾病初期階段發(fā)揮誘導作用，也可能在疾病發(fā)展過程中受到損傷。血管內皮細胞在耳蝸微循環(huán)中可能起到重要調節(jié)作用，血管紋是內耳能量代謝、維持微環(huán)境穩(wěn)定的重要場所，其功能或器質性改變，可導致內耳微循環(huán)障礙，引起毛細胞損傷，導致聽力下降[26,27]。內皮細胞損傷的機制有多種可能，目前的研究主要集中在以下幾方面。

2.1 氧化應激損傷在突聾中的作用

最近的研究報告顯示微循環(huán)障礙不僅與傳統(tǒng)的血管危險因素有關，如高膽固醇血癥、高纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥和微栓塞，還與氧化應激損傷有關，氧化應激可能協(xié)同導致內皮損傷[28]。Capaccio P[29]等對39 例突聾患者及70 例健康參與者血液進行檢查，發(fā)現(xiàn)突聾患者反映氧化和抗氧化對應物的總體氧化應激指數(shù)明顯高于對照組，認為氧化應激是內皮功能障礙的一個關鍵決定因素，突聾的發(fā)病機制與血管損傷有關。Gul F[30]等對50 例突聾患者及50 例健康受試者外周血進行檢測，檢測指標包括總氧化狀態(tài)（TOS）、總抗氧化狀態(tài)（TAS）、對氧磷酶（PON）、硫醇/二硫化物水平等，結果表明患者的TOS 水平及氧化指數(shù)明顯高于對照組，這些發(fā)現(xiàn)提示內皮功能障礙出現(xiàn)在突聾發(fā)病機制中。

2.2 可溶性粘附分子和細胞因子在突聾中的作用

Quaranta N [31]等檢測了突聾患者可溶性細胞間粘附分子1（ICAM1）和可溶性血管細胞粘附分子1（VCAM1）的濃度，發(fā)現(xiàn)突聾患者血清中ICAM1 與VCAM1 的水平明顯高于對照組，證實了內皮細胞障礙的存在，支持血管損傷參與了突聾的發(fā)病機制。然而Haubner F [32]等卻持相反的觀點，他們檢測了突聾患者血液中ICAM1、VCAM1、內皮選擇素、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的濃度，這些指標與對照組沒有明顯的差異，他們認為可溶性粘附分子水平增加為代表的內皮功能障礙在突聾發(fā)病機制中的作用尚不清楚。

Masuda M[33]等檢測了突聾患者血液中的白細胞、自然殺傷細胞活性（NKCA）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、高靈敏度CRP（HCRP）等指標的水平，發(fā)現(xiàn)NKCA 降低而IL-6 和中性粒細胞升高，認為這些改變可能誘導耳蝸核因子B 的激活而引起突聾。Cadoni G[34]等評估了87 例突聾患者和107 例健康對照者單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、E-選擇素和IL-6 基因的單核苷酸多態(tài)性的頻率和分布，發(fā)現(xiàn)IL-6 基因的174G/G 多態(tài)性與突聾的風險顯著相關，與突聾患者血清中IL-6 水平的發(fā)現(xiàn)一致，他們認為IL-6 在內耳血管動脈粥樣硬化引起突聾的發(fā)病機制起重要作用。

2.3 內皮祖細胞在突聾中的作用

內皮祖細胞來源于骨髓，是一種獨特的循環(huán)細胞亞型，其性質與胚胎血管母細胞相似，有可能增殖并分化成成熟的內皮細胞。Quaranta N[35]等發(fā)現(xiàn)突聾患者血液中內皮祖細胞的數(shù)量明顯低于對照組，認為突聾患者存在內皮功能障礙，并支持血管參與疾病的發(fā)病機制，而內皮祖細胞的水平與突聾的其它風險因素沒有明顯關系，與突聾的恢復情況關系也不密切。作者認為臨床醫(yī)師應實施所有用于預防心血管事件的傳統(tǒng)策略，以降低突聾發(fā)生的可能性。

綜上所述，突聾的發(fā)病與微循環(huán)障礙有著密切的聯(lián)系，微血栓形成、高脂血癥和血液流變學等心血管風險因素都有可能造成微循環(huán)障礙而導致突聾的發(fā)生。作為循環(huán)系統(tǒng)和內耳組織之間的第一道屏障，血管內皮細胞在其中可能起到非常重要的作用。各種致病因素可能通過造成循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，導致微循環(huán)障礙而引發(fā)突聾。因此，進一步研究耳蝸微循環(huán)的自身調節(jié)機制，關注心血管調節(jié)因子在耳蝸局部的作用和機制，探討這些與突聾的關系及作用，將為突聾的診斷和治療提供新的思路和理論支持。